در تحقیقات بعدی صورت گرفته توسط "روی والفورد" استاد آسیب شناسی در دانشگاه کالیفرنیا در لس آنجلس با کمک همکاران اش، دریافت که محدود کردن غذای حیوانات می‌تواند به طور قابل توجهی طول عمر آنان را افزایش دهد. طول عمر کرم‌های لوله ای، مگس‌های میوه، جوندگان و سگ‌ها را می‌توان تا ۵۰ درصد با استفاده از پروتکل‌های آزمایشگاهی و ارائه رژیم غذایی حاوی تمام مواد مغذی مورد نیاز از نظر مواد معدنی و ویتامین ها، اما با کالری کمتر از حالت عادی افزایش داد.
فرارو- در سال ۱۹۹۱ میلادی هشت داوطلب در گلخانه‌ای بزرگ در صحرای در نزدیکی توسان در آریزونا حضور یافتند. آنان بخشی از آزمایشی بودند که برای کشف این موضوع انجام می‌شد که آیا مجموعه‌ای از گیاهان و حیوانات می‌توانند به اکوسیستم خودپایدار یک "زیست کره ۲" مستقل از "زیست کره ۱"، معروف به دنیای خارج تبدیل شوند یا خیر. از نظر اثبات حقایق زیست محیطی بزرگ آزمایش‌های مرتبط با زیست کره یا بیوسفر ۲ چیزی شبیه به شکست بود. در تحقیقات بعدی صورت گرفته توسط "روی والفورد" استاد آسیب شناسی در دانشگاه کالیفرنیا دریافت که محدود کردن غذای حیوانات می‌تواند به طور قابل توجهی طول عمر آنان را افزایش دهد.
به گزارش فرارو به نقل از اکونومیست، طول عمر کرم‌های لوله ای، مگس‌های میوه، جوندگان و سگ‌ها را می‌توان تا ۵۰ درصد با استفاده از پروتکل‌های آزمایشگاهی و ارائه رژیم غذایی حاوی تمام مواد مغذی مورد نیاز از نظر مواد معدنی و ویتامین ها، اما با کالری کمتر از حالت عادی افزایش داد. زیست کره ۲ به او این امکان را داد تا این نظریه را روی انسان‌ها آزمایش کند. در ابتدای آزمایش با مصرف روزانه ۱۷۵۰ تا ۲۱۰۰ کالری تمام افراد شرکت کننده در آن لاغر شدند. اما پس از هشت ماه وزن آنان تثبیت شد. با این وجود، سطوح انرژی آنان کماکان بالا بود. آزمایش‌های خون پاسخ‌های فیزیولوژیکی را نشان داد که با پاسخ‌های جوندگان با کالری محدود که منجر به طول عمر طولانی می‌شد، مطابقت داشت.
برخی از افراد این موضوع را دلیلی برای گنجاندن محدودیت‌های کالری در زندگی خود می‌دانند همان طور که والفورد این کار را انجام داد.
کالری، مقدار انرژی‌ای است که سلول‌ها می‌توانند از شکستن غذا به قسمت‌های شیمیایی آن، دریافت کنند. ماهیت دقیق این شکست و اتفاقی که برای همه قسمت‌ها رخ می‌دهد تحت کنترل طیف وسیعی از مسیر‌های سیگنال دهی است که وظیفه تطبیق کاری که سلول انجام می‌دهد با انرژی مورد نیاز و در دسترس ارگانیسم را برعهده دارند. اختلال عملکرد در این مسیر‌های سیگنال دهی مواد مغذی یکی از ۱۲ علامت بارز پیری است که توسط دکتر "لوپز اوتین" و همکاران اش فهرست شده است.
اگر یک حقیقت کلی پشت موفقیت محدودیت کالری وجود داشته باشد آن حقیقت این است که وقتی انرژی در سمت کمیاب است مسیر‌های سیگنالینگ مواد مغذی در سلول‌ها توجه بیش تری به آن چه در حال وقوع است دارند و سلول را در شکل بهتری نگه می‌دارند. اگر قرار باشد مسیر‌های یکسانی بدون کاهش کالری به کار گرفته شوند آن چه ضروری است درک این موضوع است که چه نشانه‌های دیگری می‌توانند تاثیر مشابهی داشته باشند.
اگر این مسیر‌ها کارکرد‌های مشخص و واضحی داشته باشند انجام تحقیق و درک آن آسان‌تر خواهد بود. با این وجود افسوس که این گونه نیست. مسیر‌ها اغلب بیش از یک عملکرد را تنظیم می‌کنند عملکرد‌ها اغلب توسط بیش از یک مسیر تنظیم می‌شوند و دورترین قسمت‌های مسیر‌ها اغلب مبهم هستند. برای این که همه چیز کمتر قابل درک باشد پروتئین‌های درگیر در مسیر‌ها نام‌های فوق العاده مبهمی دارند.
مسیر MTORC۱ را انتخاب کنید. مجموعه پروتئین‌هایی که نام خود را به آن داده اند برای اولین بار مورد توجه قرار گرفت، زیرا یک سرکوب کننده ایمنی به نام راپامایسین تاثیر قوی روی آن دارد: "هدف مکانیکی راپامایسین کمپلکس ۱". با این وجود، این پروتئین‌ها هیچ سرنخ واقعی از این واقعیت به دست نمی‌دهد که مسیر سیگنالینگ که در آن MTORC۱ قرار دارد مجموعه‌ای از کنترل‌ها و بازخورد‌های طراحی شده برای تنظیم متابولیسم در پاسخ به در دسترس بودن مواد مغذی (برای مثال، گلوکز که انرژی را تامین می‌کند و اسید‌های آمینه که پروتئین‌ها از آن ساخته می‌شوند) و موانع استفاده از آنها (برای مثال، سطوح پایین اکسیژن) هستند. دامنه این قدرت نظارتی گسترده بوده و بر سرعت شکستن ساختار‌های داخلی آسیب دیده سلول‌ها (اتوفاژی)، تعادل محتوای پروتئین آنها (پروتئوستاز) و تولید مثل میتوکندری آنها تاثیر می‌گذارد که اجزای مسئول تبدیل کالری دریافتی به نوعی انرژی هستند که پروتئین هایش می‌توانند از آن استفاده کنند. اتوفاژی، پروتئوستاز و تولید مثل میتوکندری سه علامت دیگر از ۱۲ نشانه پیری هستند.
علاوه بر این، به نظر می‌رسد راپامایسین که اثرات آن نام MTORC۱ را به خود اختصاص داده زندگی حیوانات آزمایشگاهی را طولانی‌تر می‌کند حتی اگر پاسخ‌های ایمنی آنها را مهار کند. با این وجود، عوارض جانبی راپامایسین از جمله کم خونی و عدم حساسیت نسبت به انسولین آن را برای استفاده گسترده نامناسب می‌سازد. بنابراین، جستجویی برای "راپالوگ" وجود دارد که مزایای یک مسیر تنظیم شده MTORC۱ را بدون هزینه‌های زیاد فراهم می‌کند.
مسیر دیگری که مطالعات محدود کننده کالری آن را امیدوار کننده نشان داده پروتئینی به نام AMPK است. این امر تولید ATP را تنظیم می‌کند یک مولکول کوچک حامل انرژی که در میتوکندری تولید می‌شود. هنگامی که سطح ATP کاهش می‌یابد مسیر AMPK حساسیت سلول را به انسولین افزایش می‌دهد.
متفورمین دارویی که برای درمان دیابت نوع ۲ استفاده می‌شود این کار را با فعال کردن مسیر AMPK انجام می‌دهد و مانند راپامایسین طول عمر موش‌های سالم را افزایش می‌دهد و همین کار را برای افراد مبتلا به دیابت نیز انجام می‌دهد. نتیجه مطالعه‌ای که در سال ۲۰۱۴ منتشر شد نشان داد که بیماران دیابتی تحت درمان با متفورمین نه تنها در مقایسه با بیمارانی که با متفورمین درمان نشده‌اند بلکه در مقایسه با افراد سالمی که این دارو را دریافت نکرده اند نیز از نرخ مرگ و میر کم تری برخوردارند.
جای تعجبی ندارد که متفورمین احتمالا بیش از راپامایسین بدون مجوز استفاده می‌شوند. سازمان غیر انتفاعی فدراسیون آمریکا برای تحقیقات سالمندی امیدوار است که به زودی یک آزمایش بالینی ۶ ساله با ۳۰۰۰ شرکت کننده را برای اندازه گیری اثرات آن در افراد ۶۵ تا ۷۹ ساله آغاز کند. کارآزمایی هدف گیری پیری با متفورمین نشان می‌دهد که آیا متفورمین به پیشگیری از بیماری‌های قلبی عروقی، سرطان و زوال شناختی کمک می‌کند یا خیر. مجموعه دیگری از دارو‌هایی که برای درمان دیابت ساخته شده اند، اما اکنون به طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرند آگونیست‌های گیرنده GLP-۱ هستند.
شناخته شده‌ترین آن دارو‌ها داروی سماگلوتاید (فروش با نام وِگُوی) است که به طور خاص برای افرادی که مبتلا به دیابت نیستند، اما نیاز به کاهش وزن دارند مورد استفاده قرار می‌گیرند. این که آیا افراد مصرف کننده این دارو بیش از افرادی که این دارو‌ها را مصرف نمی‌کنند عمر می‌کنند یا خیر یک سوال بی پاسخ باقی مانده است. هیچ نتیجه‌ای از مطالعه‌ای منتشر شده وجود ندارد که نشان دهد این دارو‌ها بر طول عمر حیوانات آزمایشگاهی تاثیرگذار بوده اند.
یکی از مواردی که بر روی حیوانات آزمایشگاهی کار می‌کند تورین است اسید آمینه‌ای که به طور گسترده به عنوان مکمل غذایی استفاده می‌شود. طبق نتیجه پژوهش منتشر شده‌ای که توسط "پارمیندر سینگ" از انستیتو باک برای تحقیقات پیری در نواتو در کالیفرنیا صورت گرفته، تورین در موش‌ها طول عمر را تا ۱۰ درصد افزایش می‌دهد. به نظر می‌رسد برخی از این کارکرد به دلیل سیگنال‌های مواد مغذی باشد. با این وجود، تاثیراتی روی چهار یا پنج نشانه دیگر پیری نیز وجود دارد. سطح تورین با افزایش سن در انسان کاهش می‌یابد، اما در افرادی که بالای ۱۰۰ سال زندگی می‌کنند سطح آن به طور قابل توجهی بالاتر باقی می‌ماند.
حساسیت به مواد مغذی نیز ممکن است توسط مولکولی به نام NAD+ افزایش یابد. برخی از آنزیم‌ها (پروتئین‌هایی که واکنش‌های شیمیایی را کاتالیز می‌کنند) برای انجام کار خود به حضور یک مولکول اضافی کوچک نیاز دارند. NAD+ چنین "هم آنزیمی" است. بیش از ۳۰۰ آنزیم به منظور انجام وظیفه برای سلول به آن نیاز دارند و اگر به موش‌ها مقدار بیش تری از آن بدهید طول عمر بیش تری خواهند داشت.
با توجه به اینکه NAD+ با مزایای خود بسیار سخاوتمند است دشوار است دقیقا بدانید کدام یک از آنزیم‌هایی که به آن کمک می‌کند مسئول ارائه این اثر هستند. با این وجود، یک ارتباط که به طور خاص جالب به نظر می‌رسد ارتباط با مجموعه‌ای از پروتئین‌ها به نام سیرتوئین است.
سیرتوئین‌ها دو دهه پیش زمانی مورد توجه قرار گرفتند زمانی که "دیوید سینکلر" که اکنون یکی از مدیران مرکز تحقیقات زیست شناسی پیری در دانشگاه هاروارد است نشان داد تحریک تولید آن پروتئین باعث افزایش طول عمر در انواع حیوانات آزمایشگاهی می‌شود. یکی از انواع تحریک محدودیت کالری است. با این وجود، دکتر سینکلر یک جایگزین شیمیایی کشف کرد: رسوراترول مولکولی که در پوست انگور قرمز یافت می‌شود. دکتر سینکلر ابایی از تبلیغ یافته خود ندارد. او شرکتی به نام "سیرتریس" (Sirtris) را برای تولید مشتقات رسوراترول مناسب برای بدن انسان تاسیس کرد. البته آن شرکت مدت زمانی طولانی کار نکرد. سیرتریس که توسط GlaxoSmithKline خریداری شده بود در سال ۲۰۱۳ میلادی کار خود را به عنوان یک نهاد جداگانه متوقف کرد.
این ممکن است یک داستان هشدار دهنده به نظر برسد، اما می‌توان آن را زمینه‌ای برای امیدواری نیز دانست. سیرتریس توجه زیادی را به خود جلب کرد، زیرا مدتی بود که هیچ ادعای معتبر مشابهی در مورد طول عمر وجود نداشت. داستان آن طرحی را بررسی‌های بیش‌تر ایجاد کرد: سازوکاری جالب و مولکول امیدوارکننده‌ای به نظر می‌رسید. تحقیقات انجام شد و نتیجه گیری صورت گرفت. اکنون سازوکار‌ها و دارو‌های بیش تری به همین روش مورد بررسی قرار می‌گیرند. برخی از شک و تردید‌ها موجه است. اما هیچ دلیلی وجود ندارد که باور کنیم صرفا بدین خاطر که تعداد کمی از آنها که تاکنون مورد ارزیابی قرار گرفته نتیجه بخش نبوده اند هیچ یک از آنها نیز به نتیجه نخواهند رسید.
